I risultati di uno studio internazionale, coordinato dal prof. Enrico Heffler (Humanitas University, Milano) e pubblicato su Frontiers in Allergy, hanno dimostrato che, nei pazienti con asma di tipo 2 caratterizzato da eosinofilia ematica e compresenza di rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP), depemokimab, somministrato due volte l’anno, ha ridotto in modo marcato il tasso annualizzato di esacerbazioni clinicamente significative e ha migliorato la qualità di vita e il controllo dell’asma rispetto al placebo.
Nell’analisi in pool dei dati degli studi registrativi di fase 3 SWIFT-1 e SWIFT-2, il vantaggio osservato in questo sottogruppo di pazienti è risultato superiore a quello rilevato nella popolazione complessiva, suggerendo che la combinazione tra asma di tipo 2 e CRSwNP identifichi un fenotipo clinicamente riconoscibile, con burden infiammatorio più elevato e risposta particolarmente favorevole al blocco di IL-5.
I ricercatori, tuttavia, invitano ad interpretare con cautela i risultati ottenuti, in attesa delle dovute conferme provenienti da studi con numerosità adeguata del sottogruppo di pazienti considerato.
Razionale e obiettivi studio
Asma e CRSwNP condividono, in una quota rilevante di pazienti, una comune matrice infiammatoria di tipo 2. In questo scenario, IL-5 rappresenta uno snodo biologico cruciale, perché regola maturazione, attivazione, sopravvivenza e migrazione degli eosinofili, cellule che svolgono un ruolo centrale sia nell’asma eosinofilico sia nella poliposi nasale.
Depemokimab è stato progettato proprio per colpire questo asse con caratteristiche peculiari: elevata affinità di legame per IL-5, elevata potenza ed emivita prolungata, tali da consentire una somministrazione sottocutanea ogni 26 settimane.
Il farmaco è approvato come terapia aggiuntiva di mantenimento per pazienti adulti e adolescenti (≥12 anni) con asma grave caratterizzata da elevati livelli di eosinofili nel sangue, non adeguatamente controllata nonostante corticosteroidi inalatori ad alto dosaggio (ICS) associati a un altro farmaco di controllo. E’ inoltre indicato, in associazione ai corticosteroidi intranasali, per adulti con CRSwNP grave non adeguatamente controllata da corticosteroidi sistemici e/o chirurgia.
Il razionale dell’analisi in pool nasce dal fatto che la CRSwNP è frequente nei pazienti con asma di tipo 2 ed è associata a maggiore burden di malattia; di qui l’obiettivo di verificare se, in questa sottopopolazione, il trattamento semestrale con depemokimab potesse tradursi in benefici clinicamente significativi.
Disegno dello studio
L’analisi ha aggregato i dati degli studi SWIFT-1 e SWIFT-2, due trial di fase3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e disegnati in modo replicato.
I pazienti erano stati randomizzati, secondo uno schema di randomizzazione 2:1, a trattamento con depemokimab 100 mg sottocute oppure placebo, in aggiunta alla terapia standard, ogni 26 settimane per 52 settimane.
Erano eleggibili per questa analisi tutti gli individui di età pari o superiore a 12 anni con diagnosi di asma, con o senza CRSwNP passata o attuale, conta degli eosinofili almeno pari a 150 cellule/μL allo screening oppure almeno 300 cellule/μL nei 12 mesi precedenti, ostruzione al flusso aereo nonostante trattamento regolare con corticosteroidi inalatori (ICS) a medio o ad alto dosaggio, almeno un farmaco di controllo aggiuntivo per almeno 3 mesi e almeno due riacutizzazioni occorse nei 12 mesi precedenti.
L’endpoint primario era dato dal tasso annualizzato di riacutizzazioni asmatiche clinicamente significative nelle 52 settimane. (Ndr: per riacutizzazioni asmatiche clinicamente significative si definisce qualsiasi peggioramento dell’asma che comporta l’impiego di corticosteroidi sistemici oppure, nei pazienti già in terapia con corticosteroidi orali di mantenimento, almeno il raddoppio della posologia di somministrazione per almeno 3 giorni, oppure ancora l’ospedalizzazione o l’accesso in pronto soccorso).
Nel sottogruppo con CRSwNP sono stati valutati, inoltre, i punteggi SGRQ, ACQ-5 e i livelli di FEV1 pre-broncodilatatore, mentre il punteggio SNOT-22 è stato analizzato nei pazienti con CRSwNP attiva al basale.
Risultati principali
Popolazione analizzata
Su 762 pazienti inclusi nei due trial, 113, pari al 14,8% del totale, presentavano asma di tipo 2 con CRSwNP concomitante. Di questi, 80 erano stati randomizzati a depemokimab e 33 a placebo.
Il profilo al basale di questo sottogruppo suggeriva una malattia più marcatamente di tipo 2 rispetto ai pazienti con solo asma: la media geometrica degli eosinofili era più elevata (431 vs. 304 cellule/μL), e l’impiego di ICS ad alto dosaggio più frequente (63% vs. 55%).
Riacutizzazioni asmatiche clinicamente significative
È sulle esacerbazioni che depemokimab ha mostrato i dati più convincenti. Nel sottogruppo con asma e CRSwNP, il tasso annualizzato di riacutizzazioni clinicamente significative è stato pari a 0,51 con depemokimab e a 1,61 con placebo, con un rate ratio di 0,31 e una riduzione del 69%. Nella popolazione complessiva SWIFT-1/-2 la riduzione era stata del 54%, mentre nel sottogruppo con solo asma era stata del 51%.
Ciò comporta che l’efficacia del farmaco si osserva nell’intera popolazione con asma di tipo 2, ma nei pazienti con poliposi nasale concomitante il segnale appare ancora più marcato, pur con intervalli di confidenza sovrapposti tra i sottogruppi.
Qualità di vita: beneficio rapido e mantenuto
L’effetto favorevole non si è limitato alla riduzione degli eventi acuti. Sul piano della qualità di vita respiratoria, misurata con SGRQ, depemokimab ha mostrato un vantaggio già a 4 settimane, con una differenza quadratica media pari a -7,12 punti rispetto al placebo, mantenuta fino a 52 settimane, quando la differenza risultava pari a -8,32 punti.
Questo è un dato rilevante perché suggerisce un miglioramento percepibile dal paziente e non soltanto una riduzione statistica del rischio di riacutizzazione.
Controllo dell’asma: miglioramento precoce
Anche il controllo clinico della malattia, valutato tramite ACQ-5, ha mostrato un beneficio precoce e persistente. La differenza tra depemokimab e placebo era di -0,4 punti già dopo 2 settimane e raggiungeva un valore pari a -0,76 a 52 settimane.
Non solo: nei pazienti trattati con depemokimab, il cambiamento medio rispetto al basale superava nella maggior parte dei timepoint la soglia della minima differenza clinicamente rilevante rispetto al placebo, rafforzando la rilevanza pratica del dato.
FEV1: segnale meno netto
Il quadro per la funzione polmonare è risultato diverso. Il FEV1 pre-broncodilatatore è migliorato dal basale in entrambi i gruppi, ma in assenza di un vantaggio sostanziale di depemokimab rispetto al placebo. A 26 settimane il cambiamento era pari a 0,29 L con il farmaco biologico e a 0,23 L con placebo; a 52 settimane, invece, il cambiamento era pari a 0,31 L vs. 0,26 L, con una differenza tra trattamenti di 0,057 L in entrambi i timepoint.
Varie le spiegazioni invocate di quanto osservato, tra cui la variabilità del parametro e un effetto placebo rilevante, ma il dato di fatto è che su questo endpoint il beneficio differenziale non è emerso con la stessa chiarezza osservata per le riacutizzaizioni e gli outcome riferiti dai pazienti (PRO).
Sintomi sinonasali: vantaggio soprattutto nei casi più compromessi
Nei pazienti con CRSwNP attiva al basale, 49 trattati con depemokimab e 23 con placebo, il farmaco ha migliorato anche il punteggio SNOT-22. La differenza quadratica media rispetto al placebo è stata di -15,1 punti a 26 settimane e di -5,8 punti a 52 settimane.
In entrambi i timepoint considerati, il cambiamento dal basale con depemokimab ha superato la soglia della minima differenza clinicamente importante, cosa che non è avvenuta con placebo.
L’effetto è apparso numericamente più pronunciato nei pazienti con maggiore compromissione iniziale, cioè con un punteggio SNOT-22 basale pari o superiore a 40: in questo gruppo la differenza è stata di -21,1 punti a 26 settimane e di -16 punti a 52 settimane.
Anche la probabilità di essere responder all’indice SNOT-22 è risultata superiore con depemokimab a 26 settimane, con odds ratio pari a 4,7 e percentuali del 61% vs. 30%; a 52 settimane il vantaggio si attenuava, con odds ratio pari a 1,5 e percentuali del 43% vs. 35%.
Implicazioni cliniche
Nel complesso, i risultati di questa analisi indicano un beneficio clinico potenziato di depemokimab somministrato due volte l’anno nei pazienti con asma di tipo 2 e CRSwNP concomitante.
Rispetto al placebo, infatti, il trattamento ha ridotto il tasso di riacutizzazioni asmatiche e ha migliorato i punteggi SGRQ e ACQ-5, con un’entità del beneficio superiore a quella osservata nella popolazione complessiva SWIFT-1/-2.
Alla luce di questi dati, gli autori suggeriscono che i pazienti con un burden infiammatorio di tipo 2 più elevato, come quelli con CRSwNP concomitante, possano andare incontro ad una maggiore efficacia del trattamento.
Questo elemento può supportare il processo decisionale clinico, perché la combinazione di asma di tipo 2 e CRSwNP rappresenta un fenotipo clinico facilmente identificabile al momento dell’avvio di una terapia con un farmaco biologico.
Ciò detto, i ricercatori non hanno sottaciuti alcuni limiti intrinseci dello studio, tra cui la piccola quota di pazienti con CRSwNP nella popolazione SWIFT-1/-2, il ridotto gruppo placebo dovuto alla randomizzazione 2:1, l’assenza di conferma endoscopica della CRSwNP all’ingresso e la sovrapposizione degli intervalli di confidenza tra i sottogruppi, che suggerisce cautela nell’interpretare la CRSwNP come chiaro modificatore dell’effetto del trattamento.
Nonostante ciò, gli autori concludono che i miglioramenti osservati, sia sugli outcome dell’asma sia su quelli correlati alla CRSwNP, rafforzano l’efficacia di depemokimab in questa sottopopolazione di pazienti.
Bibliografia
Heffler E et al. (2026) Depemokimab demonstrates efficacy in patients with type 2 asthma with comorbid CRSwNP: Phase III SWIFT-1/-2 analysis. Front. Allergy 7:1766647. doi: 10.3389/falgy.2026.1766647
