Asma: il sesso non cambia il valore predittivo dei biomarcatori T2. Le donne, però, restano a maggior rischio di attacchi.
Pubblicata su CHEST una metanalisi del consorzio ORACLE2, effettuata sulla base di dati a livello di singolo paziente, che ha mostrato come il sesso non modifichi in modo sostanziale il valore prognostico dei principali fattori clinici e dei biomarcatori di tipo 2 nel predire gli attacchi gravi d’asma.
Il dato più importante della pubblicazione è duplice: da un lato, gli eosinofili ematici e i livelli di FeNO mantengono una capacità predittiva simile in ambo i sessi; dall’altro, le donne presentano un tasso annualizzato di attacchi asmatici più elevato e un tempo al primo attacco più breve, anche in assenza di eventi recenti, un aspetto con ricadute dirette sulla stratificazione del rischio.
Razionale e obiettivi studio
Nell’asma sono stati identificati da tempo diversi predittori di futuri attacchi, tra la cui storia di riacutizzazioni, la gravità di malattia, la funzionalità respiratoria e i biomarcatori di infiammazione T2 come la conta degli eosinofili nel sangue e i livelli di FeNO. Rimaneva Il dubbio clinico se il sesso di appartenenza potesse modificarne il peso prognostico. La questione è rilevante perché l’asma mostra differenze epidemiologiche nette lungo l’arco della vita: in età adulta circa due terzi dei pazienti sono donne, e il sesso femminile è già stato associato ad un rischio indipendente di attacchi.
Questo studio, pertanto, si è proposto di capire se uomini e donne differissero non solo per frequenza degli attacchi, ma anche per il modo in cui fattori clinici e biomarcatori T2 predicono il rischio futuro di attacchi gravi.
Disegno dello studio
A tal scopo, è stata condotta una metanalisi a livello del singolo paziente utilizzando il dataset ORACLE2, che raccoglie i bracci di controllo di 22 trial randomizzati nell’asma. Sono stati analizzati 6510 partecipanti di età pari o superiore a 12 anni, di cui 4140 donne e 2370 uomini, con disponibilità dei valori basali di eosinofili ematici e livelli di FeNO. I trial inclusi avevano una durata di almeno 6 mesi e il braccio di controllo corrispondeva al livello più basso di terapia antinfiammatoria previsto dalla randomizzazione.
L’endpoint era rappresentato dagli attacchi gravi d’asma, definiti come episodi trattati con almeno 3 giorni di corticosteroidi sistemici. Le analisi hanno utilizzato modelli negativi binomiali multivariati separati per sesso, aggiustati per età, BMI, step GINA, storia di attacchi nell’anno precedente, FEV1, controllo dell’asma con ACQ-5, eosinofili, FeNO e trial di arruolamento.
Sono stati eseguiti, inoltre, dei test di interazione per verificare se il sesso modificasse il peso dei diversi fattori prognostici.
Risultati principali
Le donne partono da un rischio più alto
Già al basale, le donne mostravano un profilo clinico globalmente più sfavorevole. Erano in età lievemente più avanzata, con BMI più alto e in larga parte affette da obesità severa. Presentavano anche un controllo dell’asma peggiore, con punteggio ACQ-5 più elevato, più sintomi in tutti i domini del questionario e una maggiore frequenza di attacchi gravi occorsi nell’anno precedente: 82% contro 77%, con una mediana di 2 attacchi contro 1 negli uomini.
Nel follow-up ad un anno, una quota più elevata di donne aveva sperimentato almeno un attacco grave di asma (38% vs. 31%), mentre il tasso annualizzato grezzo di attacchi è risultato superiore, (0,9 vs- 0,74 attacchi per paziente-anno).
La storia di attacchi pesa di più negli uomini
Il principale elemento di interazione con il sesso ha riguardato la storia di attacchi nell’anno precedente. Questo si conferma il predittore più forte di futuri attacchi in entrambi i sessi, ma con un valore prognostico più marcato negli uomini.
Il rate ratio aggiustato, associato ad almeno un attacco nell’anno precedente, era infatti pari a 2,76 negli uomini e a 1,66 nelle donne, con interazione significativa.
I ricercatori hanno interpretato questo dato osservando che, nelle donne, anche l’assenza di attacchi recenti non equivaleva a un basso rischio: le donne senza riacutizzazioni nel precedente anno mantenevano comunque una suscettibilità relativamente elevata ad andare incontro a nuovi eventi.
Ciò suggerisce che, soprattutto nel sesso femminile, anche una storia più remota di attacchi potrebbe continuare a contare e che il peso attribuito all’anamnesi recente nei modelli predittivi meriterebbe una riflessione.
Biomarcatori T2: valore prognostico simile nei due sessi
Al basale, gli uomini presentavano valori mediani leggermente più elevati sia di FeNO che di eosinofili ematici: 26 vs. 22 ppb per FeNO e 260 contro 240 cellule/µL per gli eosinofili. Tuttavia, un incremento di questi biomarcatori si associava ad un aumento del rischio di attacchi in modo molto simile in ambo i sessi. In altre parole, il sesso non modificava in modo sostanziale l’utilità prognostica di FeNO e BEC, né quando considerati singolarmente né quando valutati insieme.
Il rischio più elevato si osservava in entrambi i sessi nei pazienti con entrambe le componenti elevate. Nelle donne, il gruppo con FeNO ≥35 ppb e BEC ≥0,3×10⁹/L mostrava un tasso annualizzato aggiustato di 1,49 attacchi per paziente-anno, contro 0,81 nel gruppo con FeNO <20 ppb e BEC <0,15×10⁹/L.
Negli uomini, i corrispondenti valori erano pari a 1,61 e 0,63. Anche le analisi con altri cut-off di FeNO hanno restituito risultati sovrapponibili.
Obesità, comorbidità e altri fattori clinici
Considerando gli altri fattori clinici, p emerso che le differenze tra uomini e donne sono risultate minime sul piano prognostico. BMI, intensità di trattamento, funzione polmonare, fumo e comorbidità avevano un impatto sostanzialmente simile nei due sessi. Il rischio più elevato si osservava nei pazienti con obesità estrema e in quelli con almeno tre comorbidità al basale; in quest’ultimo sottogruppo oltre il 40% aveva sperimentato almeno un attacco grave entro un anno.
Anche qui, però, il sesso non sembrava modificare in modo importante il peso relativo di questi fattori, suggerendo che il maggiore rischio femminile dipenda più da una suscettibilità basale più elevata e da una maggiore prevalenza di fattori sfavorevoli, come obesità e disturbi ansioso-depressivi, che non da un diverso significato prognostico delle singole variabili.
Implicazioni cliniche
Sul piano clinico, dai risultati della metanalisi è emerso che la stratificazione del rischio guidata dai biomarcatori T2 può essere applicata in modo sostanzialmente simile in uomini e donne.
Ciò suffraga l’impiego degli eosinofili ematici e dei livelli di FeNO come strumenti prospettici di valutazione del rischio futuro senza necessità di una lettura differenziata per sesso.
Allo stesso tempo, però, lo studio richiama l’attenzione sul fatto che le donne restano globalmente più esposte agli attacchi, anche quando non presentano una storia recente di riacutizzazioni.
Per tali motivi, nella pratica clinica, l’intensità della gestione di malattia dovrebbe restare coerente nei due sessi, mentre nelle donne potrebbe essere particolarmente utile uno screening più attento di alcune comorbidità frequenti come obesità, ansia e depressione.
Gli autori dello studio hanno sottolineato, inoltre, come questi risultati abbiano implicazioni anche per la ricerca clinica, perché rafforzano l’idea che la previsione del rischio basata sui biomarcatori sia equa nei due sessi, ma suggeriscono al tempo stesso che nei trial futuri potrebbe essere opportuno un reclutamento più bilanciato o una randomizzazione stratificata in base al sesso.
Bibliografia
Riemann S et al. Sex does not modify prediction of asthma attacks by clinical risk factors and type-2 biomarkers. Chest. Published online January 30, 2026. doi:10.1016/j.chest.2025.12.049
